Processo al colesterolo

Accusa, difesa, e una giuria che stasera deve comunque cenare

L’imputato siede sul banco dal 1953 e ha una caratteristica che nessun altro accusato può vantare: è prodotto dai giurati stessi. Mentre l’aula lo processa, ogni cellula di chi lo giudica ne fabbrica una quota, perché senza di lui le membrane si sfaldano, gli ormoni sessuali non esistono, il cortisolo neppure, la vitamina D resta un’ipotesi, la bile non emulsiona nulla e la mielina che riveste i nervi — cervello compreso — si arrende. Circa un quarto del colesterolo di un adulto sta dentro il cranio. Il resto lavora ai fianchi, letteralmente.

Da settant’anni discutiamo se questa molecola sia la causa principale dell’infarto o soltanto il testimone più fotografato sulla scena del delitto. Vale la pena entrare in aula sapendo una cosa in anticipo: qui dentro nessuno ha le mani completamente pulite. Né chi accusa, né chi difende. E la cosa più interessante non è il verdetto, che non arriverà, ma la qualità delle prove.

L’arringa dell’accusa

Il pubblico ministero apre con l’unica arma che regge davvero: la genetica.

Chi nasce con ipercolesterolemia familiare — una mutazione che rende difettoso il recettore delle LDL — accumula colesterolo dalla nascita e muore d’infarto con decenni d’anticipo. Non è una correlazione osservata in un questionario alimentare: è una lotteria assegnata al concepimento, cioè il più vicino equivalente naturale di un esperimento randomizzato. Al contrario, chi eredita varianti che spengono parzialmente il gene PCSK9 vive con LDL basse per tutta la vita e sviluppa molte meno malattie coronariche, senza altri vantaggi apparenti. La randomizzazione mendeliana — la tecnica che sfrutta questi sorteggi genetici — converge da direzioni diverse sullo stesso punto, e i panel di consenso della European Atherosclerosis Society ne hanno tratto la formulazione più netta possibile: le LDL non accompagnano l’aterosclerosi, la causano.

Poi ci sono i farmaci. Nel 1973 il microbiologo giapponese Akira Endo, cercando antibiotici nelle muffe, trova una molecola che blocca l’enzima con cui il fegato costruisce colesterolo. Non stava cercando quello. Quattordici anni dopo arriva la lovastatina, e nel 1994 lo studio scandinavo 4S mostra che nei pazienti già infartuati la simvastatina riduce non solo gli eventi ma la mortalità totale. È il documento più solido dell’accusa, e va detto con chiarezza: chi ha già avuto un infarto, un ictus ischemico o una rivascolarizzazione, e prende una statina, in media campa di più. Non “ha esami migliori”: campa di più.

L’accusa chiude ricordando la coerenza del meccanismo. Le placche non contengono opinioni: contengono colesterolo. La particella LDL attraversa l’endotelio, si ossida, viene mangiata dai macrofagi che si trasformano in cellule schiumose, e da lì parte tutto il resto. Non serve credere a nessun epidemiologo: basta guardare un vetrino.

L’arringa della difesa

L’avvocato si alza e comincia dal punto debole, che è enorme: quasi tutto il resto dell’impianto accusatorio è costruito su correlazioni.

Nel 1953 Ancel Keys presenta un grafico in cui il consumo di grassi e la mortalità coronaria di sei nazioni si dispongono su una curva quasi perfetta. Quattro anni dopo Jacob Yerushalmy e Herman Hilleboe rifanno il conto su ventidue paesi e la curva si affloscia; per giunta trovano una correlazione più forte con le proteine animali che con i grassi. Da qui nasce la leggenda del cherry picking, ripetuta da mezzo secolo di controinformazione dietetica.

Ed è qui che la difesa inciampa nel suo stesso santino, perché la leggenda è, come minimo, sciatta. Il grafico del 1953 e il Seven Countries Study sono due cose diverse: il secondo è uno studio prospettico partito nel 1958 su sedici coorti di uomini di mezza età, con follow-up decennali, non un ritaglio di statistiche FAO. E i paesi mancanti nel primo — Germania, Finlandia, Islanda — mancavano perché nel dopoguerra i dati alimentari erano macerie. Chi accusa Keys di frode raramente ha letto Keys. Il che non lo assolve: la sua influenza sulle linee guida americane fu sproporzionata rispetto alla forza delle prove, e il salto dal grafico alla piramide alimentare fu un salto politico, non statistico.

Poi la difesa produce i suoi documenti migliori, e sono documenti veri.

Il Minnesota Coronary Experiment: novemila persone, tra il 1968 e il 1973, in ospedali psichiatrici e case di riposo del Minnesota, dove il cibo si poteva controllare davvero. Sostituire i grassi saturi con olio di mais abbassava il colesterolo in modo netto. Non riduceva la mortalità. Anzi: nell’analisi recuperata da Christopher Ramsden e pubblicata sul BMJ nel 2016 — dai nastri e dai dati grezzi ritrovati nello scantinato del figlio del ricercatore originale — chi abbassava di più il colesterolo tendeva a morire di più, soprattutto sopra i sessantacinque anni. Lo stesso Ramsden aveva già fatto riemergere, nel 2013, il Sydney Diet Heart Study, con esito analogo. Due studi controllati, finiti in un cassetto per quarant’anni, che dicevano la cosa sbagliata al momento sbagliato.

Il Framingham stesso, l’archivio sacro dell’accusa, aveva pubblicato nel 1987 un dettaglio che nessuno amò citare: dopo i cinquant’anni la mortalità non aumentava né con il colesterolo alto né con quello basso, e il colesterolo che scendeva spontaneamente era associato a un aumento della mortalità. Interpretazione ovvia dell’accusa: la malattia in incubazione abbassa il colesterolo, non viceversa. Interpretazione ovvia della difesa: se il marcatore si comporta al contrario proprio nell’età in cui la gente muore davvero, forse è un marcatore più fragile di quanto ci raccontino.

E poi il capitolo prevenzione primaria, dove la contabilità cambia di segno. In persone sane senza malattia cardiovascolare, le statine riducono gli eventi in termini relativi in modo rispettabile — ma tradotto in numeri assoluti significa trattare per anni un centinaio di persone perché una eviti un infarto, con un effetto sulla mortalità totale che oscilla tra il piccolo e l’invisibile a seconda di chi fa la meta-analisi e con quali dati. Lo studio ALLHAT-LLT, finanziato con soldi pubblici e non da un’azienda, non trovò benefici significativi. Lo studio JUPITER, che li trovò eccellenti, fu interrotto in anticipo e il suo autore principale era titolare di un brevetto sul test diagnostico che lo studio contribuiva a valorizzare. Nessuna delle due cose prova alcunché. Entrambe raccontano qualcosa sul modo in cui la conoscenza viene finanziata.

Il colpo finale della difesa arriva dalla Spagna. Nel 2022, sul BMJ Open, un gruppo guidato da Juan Erviti riesamina il rapporto regolatorio dello studio FOURIER sull’evolocumab — il farmaco che porta le LDL a livelli da neonato — e trova che le morti cardiovascolari, riadjudicate a partire dalle narrative dei decessi, sono più numerose di quelle riportate nel New England Journal of Medicine nel 2017. La differenza resta non significativa, e il gruppo TIMI di Harvard e Amgen respingono l’analisi punto per punto. Ma la domanda che il lavoro lascia in piedi è scomoda: chi decide cosa conta come “morte cardiovascolare” quando la differenza tra un farmaco da miliardi e un placebo passa da lì?

Il cortocircuito

A questo punto una giuria educata si aspetterebbe di dover scegliere una parte. È esattamente ciò che conviene non fare, e il 2025 lo ha dimostrato con una precisione quasi comica.

Uno studio chiamato KETO-CTA aveva seguito per un anno cento persone magre, metabolicamente sane, in dieta chetogenica da almeno due anni, con LDL sopra i 190 e trigliceridi bassissimi: il fenotipo che l’ambiente low carb chiama lean mass hyper-responder. Pubblicato su JACC: Advances nell’aprile 2025 con un titolo destinato ai social — la placca genera placca, l’ApoB no — venne celebrato come la fine del dogma lipidico, finì nel 5% degli articoli più diffusi di sempre secondo Altmetric, e da lì nei podcast dove la scienza si fa a voce alta.

Poi arrivarono le lettere: endpoint primario preregistrato ma presentato di sfuggita, endpoint secondario messo in vetrina, gruppi di confronto da diciassette persone, nessun braccio di controllo. Nel gennaio 2026 la rivista pubblica un’espressione di preoccupazione. Nel maggio 2026 l’articolo viene ritirato — su richiesta congiunta degli autori e degli editori — perché gli errori metodologici erano troppo grandi per una correzione. Il dettaglio che vale il biglietto: l’analisi delle coronarie era stata fatta con un software di intelligenza artificiale di un’azienda esterna, e gli autori dichiarano di aver scoperto solo dopo la pubblicazione che quell’analisi non era stata condotta in cieco. Avevano firmato un articolo sui dati di qualcun altro senza avere i dati.

E qui il capovolgimento diventa completo. Il ritiro non ha convinto nessuno di nulla. Gli autori l’hanno rivendicato come prova della propria onestà scientifica, hanno annunciato di essere felicissimi di ritirarsi e hanno già depositato un preprint che rianalizza gli stessi dati confermando le stesse conclusioni. I critici hanno risposto che se la metodologia era abbastanza solida da lanciarci un documentario su Amazon, non doveva essere abbastanza fragile da meritare la ritrattazione. Entrambe le tifoserie hanno cantato vittoria sullo stesso cadavere. Nel frattempo la notizia della pubblicazione aveva raggiunto milioni di persone e quella del ritiro qualche migliaio, che è poi la costante di ogni ritrattazione da quando esiste la stampa.

Chi pensa che questo sia un peccato dei ribelli si ricordi che nel 2018 il PREDIMED, lo studio bandiera della dieta mediterranea, fu ritirato dal New England Journal of Medicine e ripubblicato dopo che si scoprì che in alcuni centri la randomizzazione non era stata rispettata: interi villaggi assegnati in blocco. Il risultato ripubblicato reggeva, indebolito. E chi pensa che l’industria dei grassi sia l’unica lobby in aula si legga il lavoro di Cristin Kearns su JAMA Internal Medicine del 2016, che ha documentato come negli anni Sessanta la Sugar Research Foundation pagò ricercatori di Harvard per una rassegna che spostava l’attenzione dallo zucchero ai grassi. Il colesterolo non è finito sul banco degli imputati solo per motivi scientifici. C’è arrivato anche perché a qualcuno conveniva che ci arrivasse — e oggi conviene a qualcun altro che ne esca.

I testimoni tecnici

Le statine, chiamate a deporre, dicono cose meno epiche di quanto sostengano entrambe le parti. In prevenzione secondaria funzionano e il rapporto rischio-beneficio non è seriamente in discussione. In prevenzione primaria il beneficio esiste ma è piccolo in termini assoluti e dipende in modo brutale dal rischio di partenza: la stessa pillola è una buona idea per un sessantacinquenne diabetico e iperteso ed è quasi soltanto un rito per un quarantenne magro con l’LDL a 140 e nient’altro addosso. La medicina italiana lo sa e lo ha codificato — la nota 13 dell’AIFA nasce esattamente da questa aritmetica — ma la conversazione pubblica continua a discutere di valori invece che di persone.

Sui dolori muscolari il testimone diventa scivoloso. Lo studio SAMSON, sessanta pazienti che avevano abbandonato le statine per intolleranza, li fece ruotare per mesi tra statina, placebo e nulla, senza che sapessero cosa stessero prendendo: nove decimi dei sintomi comparivano anche con il placebo. Chi ama i farmaci ha concluso che il dolore è immaginario. Non è quello che dice lo studio. Dice che il dolore è reale e che la causa, nella maggioranza dei casi, non era la molecola. È una distinzione che nessuno vuole fare, perché toglie il conforto sia a chi vuole assolvere il farmaco sia a chi vuole condannarlo, e lascia in piedi un fatto sgradevole: aspettarsi male fa male.

L’alimentazione depone in modo ancora più deludente per gli sceneggiatori. Il colesterolo che si mangia influenza poco quello che circola, perché il fegato lo produce e ne regola l’assorbimento; nel 2015 le linee guida americane hanno smesso di raccomandare un tetto ai trecento milligrammi giornalieri, il che ha riabilitato l’uovo dopo trent’anni di gogna senza che nessuno chiedesse scusa alle galline. I grassi saturi hanno un effetto misurabile sulle LDL, ma la traduzione di quell’effetto in eventi dipende da cosa li sostituisce, e sostituirli con carboidrati raffinati ha regalato al mondo trent’anni di biscotti light e una pandemia di sindrome metabolica. Il GISSI-Prevenzione italiano, alla fine degli anni Novanta, ridusse la mortalità nei post-infartuati con gli omega-3 senza quasi toccare le LDL, il che suggerisce che le strade per il cuore siano più d’una e che quella lipidica non sia l’unica asfaltata.

L’attività fisica, chiamata per ultima, sposta l’LDL pochissimo. Abbassa i trigliceridi, alza le HDL, migliora la sensibilità insulinica, la pressione, la funzione endoteliale, l’umore e la probabilità di essere ancora in giro tra dieci anni. Riduce gli eventi cardiovascolari per vie che passano solo marginalmente dal colesterolo. E qui l’ultima beffa: è l’unico intervento in aula che nessuno può brevettare, ed è quindi l’unico che non ha mai avuto alle spalle un miliardo di dollari di trial registrativi. Il farmaco più studiato del secolo è quello che si vende. Non è una cospirazione: è contabilità.

Il testimone che nessuno ha convocato

Mentre l’aula litiga sulle LDL, esiste una particella che il novanta per cento dei presenti non ha mai misurato. Si chiama lipoproteina(a), è scritta nel DNA, non si muove con la dieta, non si muove con l’esercizio, non si muove con le statine, riguarda circa una persona su cinque e ha un legame genetico con infarto e stenosi aortica più solido di molte cose su cui si discute da settant’anni.

Per la prima volta ci sono farmaci che la abbattono dell’ottanta o del novanta per cento. Il primo studio in grado di dire se abbassarla salvi vite — Lp(a)HORIZON, ottomilatrecento pazienti — è stato annunciato per il 2025, poi per il primo semestre del 2026, e mentre scriviamo continua a non arrivare, perché è uno studio guidato dagli eventi e gli eventi, insolentemente, non si presentano al ritmo previsto. Nel frattempo un nuovo farmaco orale, l’obicetrapib, ha mostrato riduzioni di LDL importanti e un segnale sugli eventi che i comunicati stampa chiamano promettente e gli intervalli di confidenza chiamano compatibile con il nulla; il suo studio decisivo è atteso a fine 2026.

Che è poi il punto: la domanda vera — abbassare questa cosa fa vivere più a lungo questa persona? — ha una risposta soltanto quando qualcuno conta i morti a lungo termine. Tutto il resto è fisiologia, marketing, o entrambe le cose in ordine variabile.

La sospensione dell’udienza

Non c’è verdetto perché non c’è imputato. C’è una molecola che ogni cellula produce, che in dosi e contesti diversi costruisce ormoni o costruisce placche, e attorno a essa un secolo di uomini che hanno avuto bisogno di un colpevole singolo per vendere prima una dieta, poi una pillola, poi una dieta contro la pillola, poi un podcast contro la dieta.

Il modo più economico per orientarsi non è scegliere la tifoseria meno sporca. È chiedere a chiunque parli — il cardiologo, il divulgatore chetogenico, l’estensore delle linee guida, il ragazzo con l’anello che misura i chetoni — la stessa cosa: qual è il tuo endpoint, e chi ti paga per raggiungerlo. Non perché la risposta squalifichi qualcuno. Perché la risposta è l’unico dato che non viene mai riadjudicato da un comitato.

L’aula intanto si svuota. È l’ora di cena, e la giuria deve decidere qualcosa comunque: due uova o una fetta di pane. Nessuno degli avvocati verrà a mangiare con loro.

Riferimenti verificabili citati nel testo

• Ancel Keys, grafico a sei paesi (1953); Yerushalmy & Hilleboe, NY State J Med (1957); Seven Countries Study, avvio 1958.
• Anderson KM, Castelli WP, Levy D. JAMA 1987 — Framingham a 30 anni, colesterolo e mortalità dopo i 50.
• Ramsden CE et al. BMJ 2016 — Minnesota Coronary Experiment recuperato; Ramsden CE et al. BMJ 2013 — Sydney Diet Heart Study.
• Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet 1994.
• ALLHAT-LLT, JAMA 2002; JUPITER, NEJM 2008.
• Ference BA et al., consensus EAS, Eur Heart J 2017 — LDL causali.
• Erviti J et al., BMJ Open 2022 — riadjudicazione mortalità FOURIER; replica del gruppo TIMI.
• Kearns CE, Schmidt LA, Glantz SA, JAMA Intern Med 2016 — Sugar Research Foundation e Harvard.
• PREDIMED: ritirato e ripubblicato, NEJM 2018.
• SAMSON, NEJM 2020 — sintomi da statine e nocebo.
• GISSI-Prevenzione, Lancet 1999.
• Soto-Mota A et al., KETO-CTA, JACC: Advances 2025 — espressione di preoccupazione gennaio 2026, ritrattazione maggio 2026.
• Lp(a)HORIZON (pelacarsen, NCT04023552): risultati attesi e più volte riprogrammati; BROADWAY/TANDEM (obicetrapib), NEJM e Lancet 2025; outcome cardiovascolare atteso fine 2026.

Ennio Martignago

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