Estratto
Quarto episodio, e stavolta si tocca la materia su cui tutti hanno un’opinione e quasi nessuno ha i dati: le molecole. Partiamo da una parola sbagliata, perché è rivelatrice. Chiamiamo abitualmente serotonina e dopamina ormoni della felicità, e non sono ormoni: sono neurotrasmettitori. La differenza non è pignoleria. Un ormone circola, ha un livello, si può rabboccare. Un neurotrasmettitore agisce nello spazio di poche decine di nanometri e non ha un livello generale nel cervello più di quanto una conversazione abbia un volume medio nella città in cui avviene. Quel ormoni è il residuo linguistico del modello del fluido — e il modello del fluido ha un’origine documentata che ricostruiamo. Poi smontiamo l’equazione più radicata di tutte. La dopamina non è la molecola del piacere: Kent Berridge e Terry Robinson hanno mostrato che governa il volere e non il gradire, e che il piacere effettivo dipende da sistemi molto più piccoli, a segnali oppioidi ed endocannabinoidi, dove per la dopamina non è stato trovato ruolo. Detta con brutalità: la dopamina vi fa desiderare la fetta di torta, non vi fa godere la fetta di torta. Il che rende il dopamine detox una moda che nomina la molecola sbagliata per il fenomeno sbagliato — e la storia di come sia nato quel protocollo merita di essere raccontata. Arriviamo poi al passaggio serio: l’ottundimento affettivo indotto dagli SSRI, la prevalenza del quarantasei per cento nell’indagine di Goodwin, e lo studio di Cambridge del 2023 in cui sessantasei volontari sani diventano meno sensibili al rinforzo. Il farmaco più prescritto contro la perdita di piacere può produrre una forma di perdita di piacere. Diciamo anche l’altra metà, con la stessa forza. E ricostruiamo la vicenda dello squilibrio chimico, dalla pubblicità alla guerra scientifica del 2022
Anedonia — Episodio IV: serotonina, noradrenalina, dopamina, e un piacere che non abita dove pensavamo
Cominciamo da una parola sbagliata, perché è rivelatrice.
Nel discorso pubblico si parla abitualmente di ormoni della felicità, e si mettono nel mazzo serotonina, dopamina, endorfine, ossitocina. Ora, serotonina e dopamina non sono ormoni: sono neurotrasmettitori. La differenza non è pignoleria da esame universitario. Un ormone circola nel sangue, raggiunge organi lontani, ha un livello che si può misurare con un prelievo e, in linea di principio, si può integrare. Un neurotrasmettitore agisce nello spazio di poche decine di nanometri fra due neuroni, la sua azione dipende interamente da quali recettori trova dall’altra parte, e non ha un livello generale nel cervello più di quanto una conversazione abbia un volume medio nella città in cui avviene.
Chiamarli ormoni non è un errore casuale. È il residuo linguistico di un modello preciso e molto diffuso: quello del fluido. C’è una sostanza, ha un livello, il livello può essere basso, e se è basso si rabbocca. È un modello che ha il pregio di essere comprensibile in dieci secondi e il difetto di essere falso. Il fatto che sia ancora il modello dominante nella testa di quasi tutti — compresi molti pazienti che hanno assunto antidepressivi per anni — è la conseguenza di una vicenda che vale la pena ricostruire, perché mette in fila pubblicità, scienza e polemica in un modo che è istruttivo per chiunque abbia a che fare con l’informazione sanitaria.
Ma prima bisogna smontare l’equazione più radicata di tutte.
Ciò che la dopamina fa, e ciò che non fa
Chiedete a chiunque a cosa serva la dopamina e vi risponderà: al piacere. È la molecola della gratificazione, quella che si scarica quando succede qualcosa di bello, quella che i social ci rubano.
È sbagliato, e a stabilirlo non sono stati contestatori di frontiera ma due neuroscienziati dell’Università del Michigan, Kent Berridge e Terry Robinson, in un lavoro che ha una trentina d’anni e che è oggi nel canone. La loro distinzione è fra wanting e liking: fra il volere e il gradire.
Il wanting è la spinta ad avvicinarsi a qualcosa, l’attribuzione di rilievo motivazionale a un oggetto o a un segnale che lo annuncia. Questa è dopamina, e in abbondanza, sostenuta da sistemi ampi e robusti. Il liking è il piacere effettivo, l’impatto edonico del momento in cui la cosa avviene. Questo è mediato da sistemi molto più piccoli e fragili, localizzati in punti circoscritti che nella letteratura vengono chiamati punti caldi edonici, e funziona a segnali oppioidi ed endocannabinoidi. Per la dopamina, in quei punti, non è stato identificato nessun ruolo edonico.
Detto in modo diret: la dopamina vi fa desiderare la fetta di torta. Non vi fa godere la fetta di torta.
Le conseguenze sono più ampie di quanto sembri, e la prima è di igiene culturale. Tutta la retorica del dopamine detox, che negli ultimi anni ha invaso i social con l’idea di astenersi da ogni piacere per qualche giorno e resettare i propri livelli di dopamina, nomina la molecola sbagliata per il fenomeno sbagliato. Va aggiunto, per correttezza, che il protocollo originale non diceva questo: era stato formulato nel 2019 dallo psichiatra californiano Cameron Sepah come una tecnica di stampo cognitivo-comportamentale per gestire alcuni comportamenti impulsivi, e Sepah stesso ha chiarito pubblicamente che il nome era un titolo accattivante e non andava preso alla lettera. Il che rende la vicenda esemplare due volte: prima un ricercatore usa una metafora neurochimica per rendere vendibile una tecnica comportamentale sensata, poi la metafora si stacca dalla tecnica e vive di vita propria. Chiunque scriva di scienza ha fatto questo errore almeno una volta. Chi lo ha fatto e non lo ammette lo rifarà.
Tre anedonie, non una
Se il volere e il gradire sono sistemi separati, ne segue che si possono rompere separatamente. Ed è precisamente ciò che si osserva.
C’è chi non gode della cosa mentre la fa. C’è chi non si aspetta nulla di buono prima di farla. E c’è chi non è disposto a spendere la fatica necessaria per arrivarci. Quest’ultima forma è la più insidiosa perché somiglia in tutto e per tutto a un difetto di volontà, cioè torna esattamente sul terreno morale che avevamo attraversato nel primo episodio con la storia dell’accidia diventata pigrizia.
Il gruppo di Michael Treadway ha costruito nel 2009 un compito sperimentale che la misura in modo brutale ed elegante: al partecipante si offre ripetutamente la scelta fra un lavoretto facile con ricompensa piccola e uno faticoso con ricompensa maggiore, e si osserva quanto sia disposto a faticare in cambio di quanto. Su un campione di sessantuno studenti universitari emerse una relazione inversa fra livelli di anedonia e disponibilità allo sforzo. Sessantuno studenti sono pochi e vanno detti: è uno studio fondativo, non una prova definitiva.
Il punto rilevante per la clinica è che, nella depressione, le compromissioni documentate in modo più solido riguardano l’anticipazione e la motivazione, mentre i dati sulla capacità di godere nell’istante sono molto meno coerenti. Cioè la definizione che sta sul manuale — perdita di piacere — potrebbe nominare il pezzo meno compromesso del gruppo.
L’infiammazione, e come si presenta un risultato onesto
Da una quindicina d’anni un gruppo dell’università Emory di Atlanta, con Andrew Miller e Jennifer Felger tra i protagonisti, lavora su un’ipotesi diversa: che in una parte dei pazienti depressi il motore sia l’infiammazione.
I dati più citati mostrano che in pazienti depressi livelli elevati di proteina C reattiva si associano a una ridotta connettività funzionale fra striato ventrale e corteccia prefrontale ventromediale, e che questa riduzione correla con la severità dell’anedonia. Ci sono poi studi con farmaci anti-infiammatori — infliximab, un anticorpo diretto contro il fattore di necrosi tumorale — in cui il beneficio si concentra nei pazienti con marcatori infiammatori alti e non negli altri.
È una linea di ricerca seria e la trovo fra le più promettenti in circolazione. Detto questo, va detta per intero: i campioni sono piccoli, spesso qualche decina di persone; il neuroimaging funzionale ha problemi noti di replicabilità e di inferenza al contrario, cioè della tentazione di dedurre uno stato mentale dall’accendersi di un’area; e soprattutto l’ipotesi vale per un sottotipo, non per la depressione in generale. Il che è già molto — significherebbe poter stratificare i pazienti con un esame del sangue — ma è diverso da «la depressione è infiammazione», titolo che ho letto più volte e che il dato non autorizza.
La tripartizione che non regge
Arriviamo al nodo che interessa direttamente chi si è avvicinato a questa materia dalla porta della psicofarmacologia.
Circola, nei manuali divulgativi e in molti ambulatori, una tripartizione: esisterebbero depressioni serotoninergiche, noradrenergiche e dopaminergiche, ciascuna con il suo profilo sintomatologico e la sua molecola d’elezione. Tristezza e ansia sulla serotonina, stanchezza e deficit di attenzione sulla noradrenalina, apatia e anedonia sulla dopamina.
Come euristica per orientare una prescrizione ha una sua utilità pratica, e sarebbe stupido negarlo: aiuta un clinico a scegliere fra due farmaci quando non ha altro su cui basarsi. Come nosologia non è mai stata validata. Non esiste un esame che dica a quale delle tre categorie appartenga un paziente. Non esiste un biomarcatore che predica in modo affidabile la risposta a un antidepressivo piuttosto che a un altro. La stratificazione per biomarcatori è, nel 2026, un programma di ricerca con qualche risultato incoraggiante e nessuna applicazione di routine.
Questo significa che la scelta della molecola, nella pratica quotidiana, resta in larga misura tentativo ed errore vestito da bersaglio. Non è un’accusa: è il livello a cui è arrivata la disciplina, e un clinico onesto lo dice. Diventa un problema quando il tentativo ed errore viene raccontato al paziente come medicina di precisione, perché allora il fallimento del primo farmaco viene vissuto come una colpa del paziente invece che come informazione.
Una nota sulla noradrenalina, perché nel discorso pubblico è la sorella dimenticata. Sull’anedonia la ricerca si è concentrata in modo schiacciante su dopamina e, in misura minore, su serotonina e sistema oppioide; la noradrenalina compare di rado come protagonista. Non credo che questo dipenda da una scoperta che l’abbia esclusa. Somiglia molto di più a un effetto di traiettoria: si è studiata la dopamina perché esistevano modelli animali di ricompensa maturi, strumenti di misura e un mercato interessato. La distribuzione dell’attenzione scientifica non è mai neutra rispetto alla disponibilità di strumenti.
Il cortocircuito: il farmaco che produce il sintomo
E qui arriviamo al passaggio serio.
Fra i pazienti in trattamento con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina è documentato un effetto che in letteratura viene chiamato ottundimento affettivo: appiattimento delle emozioni, riduzione della reattività, incapacità di commuoversi, sensazione di guardare la propria vita da dietro un vetro. Le stime variano molto a seconda di come si misura. Il dato più solido viene da un’indagine coordinata da Guy Goodwin nel 2017 su seicentosessantanove pazienti in monoterapia, dove la prevalenza risultò del quarantasei per cento; in letteratura si cita comunemente un intervallo fra il quaranta e il sessanta per cento. Circolano cifre più alte — una revisione di cartelle su pazienti ambulatoriali arrivò a indicare apatia clinicamente significativa in una quota vicina al novanta per cento di chi assumeva solo SSRI — ma si tratta di campioni piccoli e selezionati, e chi cita quel numero senza dirlo sta facendo propaganda.
Il tassello che rende la faccenda difficile da liquidare come effetto della malattia anziché del farmaco arriva da Cambridge nel 2023. Un gruppo guidato da Barbara Sahakian, in collaborazione con l’Università di Copenaghen, somministrò escitalopram o placebo a sessantasei volontari sani per almeno ventun giorni, in doppio cieco. Nessuno di loro era depresso. Il risultato: chi assumeva il farmaco mostrava una ridotta sensibilità al rinforzo, cioè una minore capacità di usare il feedback — sia positivo sia negativo — per orientare l’apprendimento. Le funzioni cognitive fredde, attenzione e memoria, restavano intatte.
Sahakian, commentando lo studio, disse una cosa che ha il pregio della chiarezza: l’ottundimento emotivo potrebbe essere in parte il modo in cui questi farmaci funzionano, cioè togliere una parte del dolore emotivo che le persone depresse provano, e purtroppo insieme una parte del piacere.
Fermiamoci un secondo sull’implicazione. Il farmaco più prescritto contro un disturbo il cui sintomo cardine è la perdita di piacere può, in una quota rilevante di persone, produrre una forma di perdita di piacere. Non come effetto collaterale bizzarro e raro, ma plausibilmente come versante dello stesso meccanismo che gli dà efficacia.
Il contrappeso, che va detto con la stessa forza
Chi arriva a questo punto e conclude che gli antidepressivi sono una truffa ha letto metà dell’argomento, e la metà più comoda.
L’efficacia degli antidepressivi rispetto al placebo è documentata: la meta-analisi a rete coordinata da Andrea Cipriani nel 2018, che ha messo a confronto ventuno molecole, resta il riferimento e non è stata smontata. L’effetto medio è modesto e su questo si discute legittimamente, ma non è zero, e per i quadri gravi la differenza è clinicamente rilevante. Milioni di persone stanno meglio con questi farmaci di quanto starebbero senza.
Va aggiunto che gran parte dei dati sull’ottundimento viene da questionari autosomministrati, cioè da persone che raccontano la propria esperienza — materiale prezioso ma diverso da una misura oggettiva — e che distinguere l’appiattimento indotto dal farmaco dall’appiattimento della depressione residua è, nel singolo caso, molto difficile.
E poiché questo giornale ha lettori adulti e non pazienti da gestire, lo dico una volta sola e senza tono ufficiale: niente di quanto sopra è un argomento per sospendere un antidepressivo da soli. Gli SSRI hanno sindromi da interruzione documentate, a volte pesanti, e la decisione va costruita con chi ha prescritto. La cosa utile che si può fare con queste informazioni è un’altra: usarle per porre domande migliori.
Il capitolo che l’industria ha scritto e la polemica ha ereditato
Resta da sciogliere la questione dello squilibrio chimico, che è dove tutto questo si intreccia con la storia della disinformazione sanitaria.
L’ipotesi monoaminergica della depressione risale a metà anni Sessanta, con i lavori di Schildkraut e Coppen, e nasce come ipotesi scientifica legittima. La metafora popolare dello squilibrio chimico da correggere è un’altra cosa, e ha una data e un’origine più precise: la pubblicità farmaceutica diretta al consumatore, negli Stati Uniti, fra gli anni Novanta e i primi Duemila. Nel 2005 due ricercatori, Jeffrey Lacasse e Jonathan Leo, documentarono su una rivista scientifica lo scarto fra ciò che affermavano gli annunci e ciò che diceva la letteratura. Gli spot animati di uno degli antidepressivi più venduti al mondo raccontavano che la depressione potrebbe essere legata a uno squilibrio di sostanze naturali fra le cellule nervose, e che il farmaco lavora per correggerlo. Quel prodotto, nel 2004, era fra i primi dieci farmaci più venduti negli Stati Uniti, con oltre tre miliardi di dollari di fatturato.
Nel 2011 lo psichiatra Ronald Pies scrisse che la nozione di squilibrio chimico è sempre stata una specie di leggenda urbana, mai una teoria seriamente sostenuta da psichiatri bene informati, aggiungendo però che l’immagine è stata promossa con vigore da alcune aziende farmaceutiche, spesso a danno della comprensione dei pazienti. La sua ricostruzione è stata a sua volta contestata: altri autori hanno argomentato, documenti alla mano, che diversi psichiatri l’avevano invece sostenuta pubblicamente e che dipingere tutto come un fraintendimento del pubblico è comodo.
Nel 2022 la partita è diventata pubblica. Un gruppo guidato da Joanna Moncrieff pubblicò una revisione delle revisioni sull’ipotesi serotoninergica concludendo che non esistono prove consistenti di un’associazione fra serotonina e depressione. Il lavoro venne scaricato più di un milione di volte e rimbalzò su tutti i giornali del mondo, spesso con titoli che dicevano una cosa diversa da quella dimostrata. Trentasei ricercatori, fra cui Sameer Jauhar e Phil Cowen, risposero con un commento intitolato — con una certa cattiveria — che un ombrello che perde ha poco valore, contestando la metodologia e soprattutto l’uso politico del risultato.
Ed è qui che si vede la distinzione che nessuno dei due schieramenti ha interesse a tenere ferma: fra meccanismo d’azione ed efficacia. Dimostrare che non c’è un deficit di serotonina non dimostra che i farmaci non funzionino. L’aspirina funziona da un secolo e per gran parte di quel secolo non sapevamo perché. Il fatto che questa distinzione elementare venga sistematicamente saltata da entrambe le parti — dall’industria che ha venduto un meccanismo rassicurante per anni, e dalla controinformazione che usa il crollo del meccanismo per negare l’effetto — è probabilmente il dato più significativo dell’intera vicenda.
Nel frattempo, però, qualcuno ha tratto dall’insieme di questi lavori una conclusione operativa: se il bersaglio non è la serotonina e la dopamina governa il volere e non il gradire, allora bisogna colpire da un’altra parte. Fra il 2019 e il 2024 due grandi programmi farmacologici sono stati costruiti esattamente su questa premessa, con miliardi di attese e un bersaglio molecolare preciso, e puntavano dichiaratamente all’anedonia.
Come sono finiti è la materia del prossimo episodio.
Nel prossimo episodio: curare il piacere. Il doppio fallimento del 2025, le molecole che invece funzionano, e le psicoterapie che hanno cambiato direzione.
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