Estratto
Quinto episodio, e comincia con un crollo in borsa. Il 2 gennaio 2025 una biotech americana perde in una seduta oltre l’ottanta per cento del proprio valore perché uno studio di fase tre è fallito. Quattordici mesi dopo falliscono anche gli altri due, e in uno i pazienti vanno meglio con il placebo. In mezzo, a marzo 2025, Johnson & Johnson chiude in blocco cinque studi su una molecola concorrente con la stessa motivazione: efficacia insufficiente.
Due aziende, due molecole diverse, stesso bersaglio, stessa indicazione dichiarata: l’anedonia.
Ricostruiamo da dove veniva la scommessa, perché è una storia di scienza fatta bene che finisce male. Nel 2020 il National Institute of Mental Health aveva verificato che quel bersaglio si muoveva davvero: lo striato ventrale si attivava di più, l’apprendimento dalla ricompensa migliorava. Era esattamente il tipo di prova che si dovrebbe pretendere prima di spendere un miliardo. Cinque anni dopo, fase tre, niente.
Resistiamo alle due letture comode — quella dell’industria che dice molecola sbagliata e quella opposta che dice castello di carte — e proponiamo la terza: colpire un bersaglio preciso in una popolazione definita da un’etichetta imprecisa è un modo elegante di sprecare un miliardo.
Poi vediamo cosa regge davvero, con le sue misure oneste: la vortioxetina studiata a Siena, il pramipexolo svedese che è il primo risultato positivo dopo il disastro, l’agomelatina di un gruppo abruzzese che vent’anni fa fu tra i primi al mondo a prendere l’anedonia come bersaglio, i quaranta minuti della ketamina.
E infine il cambio di direzione: perché ridurre l’affetto negativo non è la stessa operazione che aumentarne uno positivo, e perché un clinico di Bologna lo aveva scritto trent’anni prima.
Anedonia — Episodio V: farmaci che falliscono, terapie che cambiano direzione
Il 2 gennaio 2025 il titolo di una società biotecnologica americana, Neumora Therapeutics, perse in una sola seduta oltre l’ottanta per cento del proprio valore. La causa era un comunicato tecnico che quasi nessuno, fuori dal settore, lesse per intero. Diceva che uno studio di fase tre chiamato KOASTAL-1 non aveva raggiunto né l’obiettivo principale né quello secondario.
Quattordici mesi più tardi, il 15 giugno 2026, arrivò il resto. Anche KOASTAL-2, su quattrocentotrenta pazienti, e KOASTAL-3, su quattrocentoventidue, erano falliti. In uno dei due i pazienti erano andati meglio con il placebo. Il titolo scese a novantotto centesimi, perdendo un altro quarantacinque per cento in giornata e circa il novantacinque per cento dal picco. L’azienda tagliò circa il trentacinque per cento del personale.
In mezzo, il 6 marzo 2025, Johnson & Johnson aveva annunciato l’interruzione dell’intero programma di fase tre di un’altra molecola, aticaprant. Cinque studi chiusi in blocco, con una motivazione asciutta: efficacia insufficiente nella popolazione bersaglio. Non problemi di sicurezza — il farmaco era ben tollerato e non emersero nuovi segnali. Semplicemente non funzionava. J&J aveva inserito aticaprant fra i quindici programmi in fase avanzata con potenziale di vendita al picco compreso fra uno e cinque miliardi di dollari, all’interno di un obiettivo dichiarato: diventare la prima azienda mondiale nelle neuroscienze entro il 2030.
Due molecole diverse, due aziende diverse, stesso bersaglio molecolare, stessa indicazione, entrambe affondate nell’arco di diciotto mesi.
E l’indicazione era, dichiaratamente, l’anedonia.
Perché la scommessa era ragionevole
Vale la pena ricostruire da dove veniva quella fiducia, perché è una storia di scienza fatta bene che finisce male, e sono le più istruttive.
Dopo la distinzione fra volere e gradire di cui abbiamo parlato nell’episodio precedente, e dopo il crollo della centralità della serotonina, la domanda operativa era: se non è la serotonina, e se la dopamina governa la motivazione, dove si interviene? Una risposta plausibile veniva dal sistema oppioide. Esiste un recettore, chiamato kappa, la cui attivazione da parte di una sostanza endogena — la dinorfina — sopprime il rilascio di dopamina e produce, negli animali, qualcosa che somiglia molto a uno stato disforico e demotivato. Bloccarlo avrebbe dovuto liberare il sistema della ricompensa.
Nel 2020 il National Institute of Mental Health mise alla prova l’idea con un disegno sperimentale intelligente, il programma cosiddetto fast-fail, pensato apposta per bocciare in fretta le ipotesi sbagliate prima di spendere centinaia di milioni. Lo studio, pubblicato su Nature Medicine da un gruppo che comprendeva John Krystal, Diego Pizzagalli e Carlos Zarate, arruolò meno di novanta pazienti con anedonia e disturbi dell’umore o d’ansia e non misurò affatto quanto stessero meglio. Misurò una cosa sola: se il farmaco faceva quello che si supponeva facesse al cervello.
E lo faceva. L’attivazione dello striato ventrale durante l’anticipazione della ricompensa aumentava in modo significativo, con una dimensione dell’effetto di poco inferiore a sei decimi. Le analisi secondarie mostravano migliore apprendimento dalla ricompensa e punteggi di anedonia più bassi.
Era, in altre parole, esattamente il tipo di prova che si dovrebbe pretendere prima di lanciare un programma miliardario. Il meccanismo c’era. Il bersaglio si muoveva quando lo si colpiva.
Cinque anni dopo, due programmi di fase tre costruiti su quella base sono falliti su migliaia di pazienti.
Cosa insegna un fallimento di questa forma
Conviene resistere alle due letture facili.
La prima è quella dell’industria: molecole sbagliate, dosaggi sbagliati, popolazione selezionata male, riproveremo. Può essere, e in parte lo si sostiene già — nel caso di navacaprant era emerso un segnale in un sottogruppo femminile, poi non confermato negli studi successivi. Ma quando due molecole farmacologicamente distinte, sviluppate da due aziende diverse con protocolli diversi, cadono sullo stesso bersaglio nello stesso biennio, il problema comincia a somigliare al bersaglio più che alle molecole.
La seconda lettura facile è quella opposta, e circola già: ecco la prova che la psichiatria biologica è un castello di carte. Anche questa non regge, e per una ragione che dovrebbe essere ovvia. Il sistema ha funzionato. L’ipotesi è stata formulata, testata su un meccanismo, portata in fase tre, falsificata pubblicamente e abbandonata. Costosamente, tardivamente, ma abbandonata. È esattamente ciò che dovrebbe accadere e che quasi mai accade in altri settori dove le idee sbagliate sopravvivono decenni perché nessuno le mette alla prova.
Quello che il doppio fallimento dice davvero è una cosa più sottile e più interessante, ed è la stessa che attraversa tutto il dossier: l’anedonia non è una cosa sola. Se sotto quel nome convivono l’incapacità di godere, quella di anticipare e quella di sforzarsi — tre sistemi diversi — allora un farmaco che agisce su uno dei tre, somministrato a una popolazione selezionata su una scala che li mescola tutti, ha buone probabilità di annegare nella media. Non perché non faccia nulla, ma perché fa qualcosa a una parte dei pazienti e niente alle altre due, e alla fine il numero che esce è zero.
Colpire un bersaglio preciso in una popolazione definita da un’etichetta imprecisa è un modo elegante di sprecare un miliardo.
Quello che invece regge, con misura
Non è che non funzioni niente. Funziona poco, e conviene essere precisi su quanto.
L’evidenza più solida in ambito europeo riguarda la vortioxetina, studiata specificamente sull’ottundimento affettivo. Lo studio COMPLETE, coordinato da Andrea Fagiolini dell’Università di Siena su centoquarantatré pazienti che passavano a vortioxetina dopo aver sviluppato appiattimento emotivo con SSRI o SNRI, ha registrato un miglioramento marcato del punteggio di ottundimento a otto settimane, con circa metà dei pazienti che non risultava più ottundita a fine studio. Va detto il limite: è uno studio in aperto, senza braccio di confronto, e il tipo di disegno più esposto all’effetto aspettativa. L’analisi aggregata di undici studi randomizzati su circa cinquemila pazienti mostra un miglioramento dose-dipendente della componente anedonica, ma misurata con un fattore a cinque item ricavato da una scala per la depressione, non con uno strumento dedicato.
Il risultato più fresco e più pulito arriva dalla Svezia. Lo studio PRIME-PRAXOL, pubblicato su Nature Medicine quest’anno dal gruppo di Lund, ha testato il pramipexolo — un agonista dopaminergico che in neurologia si usa per il Parkinson — come aggiunta alla terapia in corso, contro placebo, per nove settimane, su un campione volutamente trasversale alle diagnosi: depressione maggiore, distimia, depressione bipolare, purché con anedonia. Ottantacinque pazienti randomizzati, ottantadue analizzati. L’obiettivo principale è stato raggiunto: differenza di quattro punti sulla scala dell’anedonia a favore del farmaco, con una dimensione dell’effetto attorno a sei decimi, accompagnata da un aumento dell’attivazione dello striato ventrale.
Ottantadue persone sono poche e uno studio non fa una terapia. Ma è notevole per due motivi. È il primo risultato positivo su un obiettivo primario esplicitamente anedonico dopo il disastro kappa. E soprattutto è stato costruito al contrario rispetto ai programmi falliti: invece di selezionare i pazienti per diagnosi e sperare che l’anedonia seguisse, ha selezionato per anedonia attraversando le diagnosi. Cioè ha fatto quello che l’episodio terzo di questo dossier suggeriva che si dovesse fare.
Poi c’è un capitolo italiano che merita di essere ricordato. Fra il 2011 e il 2012 il gruppo di Chieti — Massimo Di Giannantonio, Giovanni Martinotti, Domenico De Berardis e altri — pubblicò i primi lavori sull’agomelatina e l’anedonia, prima in aperto su trenta pazienti e poi in uno studio pilota randomizzato di sessanta soggetti contro venlafaxina, con miglioramento significativo della scala anedonica per l’agomelatina e non per il confronto. Campioni piccoli, come si vede, e mai replicati su larga scala. Ma è stato uno dei primi tentativi al mondo di prendere l’anedonia come bersaglio autonomo, e l’ha fatto un gruppo abruzzese.
Sulla ketamina, infine, il dato più citato resta quello di Niall Lally e Carlos Zarate del 2014: trentasei pazienti con depressione bipolare resistente, disegno incrociato contro placebo, e una riduzione dell’anedonia entro quaranta minuti dall’infusione, indipendente dal miglioramento degli altri sintomi depressivi e correlata a un aumento del metabolismo nella corteccia cingolata anteriore dorsale. Quaranta minuti è un dato che colpisce chiunque abbia visto quanto tempo impieghino gli antidepressivi tradizionali. Sulla psilocibina i segnali positivi esistono ma provengono da analisi secondarie di studi piccoli: nessuno studio randomizzato ha finora messo l’anedonia come obiettivo principale.
Sopra tutto questo pende un fatto che va detto senza ammorbidirlo: nessun farmaco al mondo ha oggi un’indicazione registrata per l’anedonia. Le agenzie regolatorie, europea e americana, autorizzano farmaci per sindromi, non per dimensioni. Non esiste una malattia chiamata anedonia da curare, quindi non esiste niente da approvare per curarla. Il collo di bottiglia non è scientifico. È tassonomico, ed è esattamente quello descritto tre episodi fa.
Il cambio di direzione
E qui la storia gira, perché mentre la farmacologia inseguiva un bersaglio molecolare, sul versante psicoterapeutico si è capito qualcosa di più semplice e forse più importante.
La terapia cognitivo-comportamentale classica è costruita, nella sua struttura profonda, per ridurre l’affetto negativo: identificare i pensieri distorti, metterli alla prova, ridimensionare la minaccia, smontare la ruminazione. È una macchina eccellente e funziona. Solo che ridurre il negativo non è la stessa operazione che aumentare il positivo, e i due sistemi — l’evidenza qui è ormai discreta — non sono le due facce di una stessa moneta. Si può togliere a qualcuno l’angoscia e lasciarlo perfettamente vuoto.
È il motivo per cui l’anedonia resta con tale regolarità il sintomo residuo dopo un trattamento riuscito. Il paziente non sta più male. Non sta ancora bene. E la differenza fra le due cose non era nel programma.
L’attivazione comportamentale era stata la prima intuizione in questa direzione, e ha una storia bella. Negli anni Novanta Neil Jacobson smontò la terapia cognitiva nei suoi componenti per vedere quale facesse il lavoro, e scoprì che la parte comportamentale da sola — riprendere gradualmente le attività, indipendentemente da come ci si sente, senza aspettare la motivazione — otteneva risultati paragonabili all’intero pacchetto. Il grande studio britannico COBRA, pubblicato sul Lancet nel 2016 su quattrocentoquaranta pazienti, ha confermato che l’attivazione comportamentale non è inferiore alla terapia cognitiva ed è più economica, perché può essere erogata da personale meno specializzato. Differenza fra i due gruppi: un decimo di punto su una scala da ventisette. Praticamente nulla.
Ma anche l’attivazione comportamentale lascia l’anedonia più alta di quanto si vorrebbe. Fa muovere le persone. Non necessariamente le fa godere.
Da qui nascono i tre approcci che rappresentano oggi la frontiera, e vale la pena nominarli perché sono poco conosciuti in Italia.
Il primo è il Positive Affect Treatment di Michelle Craske, all’Università della California a Los Angeles. È un protocollo manualizzato di quindici sedute costruito esplicitamente al contrario della terapia tradizionale: invece di lavorare sulla riduzione della minaccia, lavora sull’amplificazione dell’esperienza positiva. Assaporamento, cioè l’esercizio deliberato di prolungare e articolare un’esperienza piacevole mentre accade; immaginazione positiva; gratitudine; generosità. Nello studio randomizzato del 2019, confrontato con un trattamento speculare centrato sull’affetto negativo, ha prodotto maggiore affetto positivo, minore depressione e ansia, e minore ideazione suicidaria a sei mesi.
Il secondo è l’ADepT di Barnaby Dunn, all’Università di Exeter — la sigla sta per terapia della depressione aumentata. Studio pilota randomizzato su ottantadue adulti con depressione anedonica, venti sedute, confronto diretto con terapia cognitivo-comportamentale ad alta intensità. Miglioramenti ampi e duraturi su depressione, benessere e anedonia, con dimensioni dell’effetto oltre l’unità, e ADepT non inferiore e possibilmente superiore alla terapia standard.
Il terzo è italiano, ed è il più antico dei tre. La Well-Being Therapy di Giovanni Fava, dell’Università di Bologna, nasce negli anni Novanta da un’idea che allora sembrava eccentrica: che il benessere psicologico non sia l’assenza di malessere ma una struttura autonoma, con dimensioni proprie — autonomia, padronanza dell’ambiente, crescita personale, relazioni positive, scopo nella vita, accettazione di sé — e che vada allenata separatamente. Nel modello sequenziale di Fava la si applica dopo il trattamento farmacologico o cognitivo, quando i sintomi sono rientrati e resta il vuoto, con l’obiettivo dichiarato di prevenire le ricadute.
Trent’anni prima che i grandi programmi farmacologici scoprissero l’anedonia e ci si schiantassero contro, un clinico di Bologna aveva scritto che togliere i sintomi non basta.
Una parola sulle scorciatoie tecnologiche
Per completezza va nominato il versante della neuromodulazione, dove le promesse sono state grandi e i risultati modesti. La stimolazione magnetica transcranica ha un suo posto nella depressione resistente. La stimolazione cerebrale profonda, che prevede l’impianto di elettrodi, ha invece una storia istruttiva: due grandi studi controllati americani, noti come BROADEN e RECLAIM, si sono interrotti o conclusi senza dimostrare superiorità sul controllo, e l’uno fu fermato dopo un’analisi di futilità. Analisi a lungo termine su alcune centinaia di pazienti impiantati mostrano benefici duraturi in una parte di loro, il che tiene la questione aperta ma non la risolve.
Dove porta tutto questo
Se si mettono in fila i due versanti, il quadro che esce non è quello che si sarebbe scommesso dieci anni fa.
Dal lato molecolare: nessuna indicazione registrata, due programmi da miliardi falliti sullo stesso bersaglio, qualche segnale onesto su vortioxetina, pramipexolo, ketamina, agomelatina, tutti su campioni che vanno dalle decine alle poche migliaia di persone, nessuno risolutivo.
Dal lato psicoterapeutico: tre protocolli costruiti su un’idea semplice — che l’affetto positivo vada allenato e non liberato — con risultati promettenti su campioni ugualmente piccoli, e con un problema pratico enorme, perché quindici o venti sedute di terapia manualizzata sono una merce che in Italia il servizio pubblico non è nelle condizioni di offrire a quasi nessuno.
Il capovolgimento è che abbiamo cercato per anni la molecola del piacere e stiamo trovando, con fatica, che il piacere assomiglia più a una funzione che si riallena che a una sostanza che si somministra. Il che sarebbe una buona notizia se il riallenamento non richiedesse tempo, un terapeuta formato e qualcuno che paghi.
Ma c’è un’ultima cosa che nessuno dei due versanti affronta, e che riguarda tutti quelli che stanno intorno.
Perché una persona che non prova più piacere non smette di avere una famiglia, un partner, dei colleghi, dei genitori che invecchiano. E quelle persone si trovano davanti qualcuno che si alza, risponde, funziona quasi del tutto, e non restituisce niente.
Come vengono lette, quelle persone? E chi si occupa di chi le assiste?
Nel prossimo episodio, l’ultimo: nessuno è del tutto estraneo. Famiglie, welfare, e la domanda che nessuno vuole farsi.
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