Il vaccino su misura contro il tumore al rene, una notizia che compie venti mesi e l’arte di non crederci né troppo né troppo poco
In questi giorni rimbalza tra siti di divulgazione e bacheche social un titolo fatto apposta per piacere: nove pazienti operati di tumore al rene, nove vaccini diversi cuciti addosso a ciascuno, nove persone senza ricadute dopo più di tre anni. La notizia è vera. È anche vecchia. Lo studio dei ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute di Boston e dell’università di Yale è uscito su Nature il 5 febbraio 2025, e i famosi quaranta mesi di osservazione sono quelli contati allora, non quelli maturati da allora a oggi. Nel frattempo i nove pazienti hanno continuato a vivere, ci auguriamo bene, ma noi non lo sappiamo, perché nessuno ha pubblicato un aggiornamento. Quello che circola adesso è lo stesso dato rimesso in forno e servito come appena sfornato. Nella divulgazione scientifica succede di continuo: le notizie non invecchiano, si riciclano quando l’algoritmo ha fame.
Vale comunque la pena di guardarla da vicino, perché è uno di quei casi rari in cui sbaglia chi grida al miracolo e sbaglia anche chi alza le spalle dicendo che nove persone non contano niente.
Un abito, non una taglia
Il vaccino antinfluenzale è prêt-à-porter: una formula unica, prodotta in anticipo, uguale per milioni di braccia. Quello di Boston è sartoria. Il cartamodello è il tumore stesso, quello tolto in sala operatoria. Dal tessuto asportato i ricercatori leggono il DNA delle cellule malate e lo confrontano con quello delle cellule sane, cercando le differenze. Ogni tumore, infatti, è un libro pieno di refusi, e ogni libro ha i suoi: due pazienti con la stessa diagnosi possono avere errori di stampa completamente diversi. Da quei refusi nascono piccoli frammenti di proteina che le cellule sane non producono, i cosiddetti neoantigeni. Il vaccino non è altro che l’elenco dei refusi consegnato al sistema immunitario, perché impari a riconoscere la cattiva edizione ovunque si nasconda.
Per ciascun paziente sono stati scelti in media quindici frammenti, fabbricati in laboratorio e iniettati sotto la pelle nelle settimane successive all’operazione, con due richiami. In cinque casi su nove, accanto al vaccino, è stata aggiunta una piccola dose di ipilimumab, un farmaco che toglie il freno ai linfociti. I pazienti, arruolati tra il 2019 e il 2021, avevano tutti un carcinoma a cellule chiare, la forma di gran lunga più comune di tumore al rene, ed erano tutti ad alto rischio di ricaduta: sette in stadio tre, due in stadio quattro, operati e liberi da malattia visibile.
I risultati immunologici sono netti. Tutti e nove hanno prodotto linfociti T diretti contro i frammenti del vaccino, e in sette casi quei linfociti, messi alla prova in provetta sulle cellule del tumore congelate dopo l’intervento, hanno riconosciuto il bersaglio vero e non solo la sua fotografia. Gli effetti collaterali sono stati modesti: una reazione nel punto dell’iniezione per tutti, un malessere simil-influenzale passeggero per otto. E poi il dato che fa il titolo: a una mediana di quaranta mesi dall’intervento, nessuna recidiva. Con un dettaglio che nei titoli di solito sparisce: uno dei nove, nel frattempo, è morto, per cause che i ricercatori non collegano né al vaccino né al tumore. Nove senza ricadute, dunque, ma non nove in vita.
La parola che scotta
Qui bisogna fermarsi su una parola, perché dal 2020 in poi “vaccino” non è più un termine tecnico ma una bandiera. Una parte del pubblico, sentendo parlare di DNA letto e di vaccini personalizzati, ha già pronta la formula della terapia genica sotto mentite spoglie. Conviene allora dire con precisione che cosa succede. Il DNA viene letto in laboratorio, sul tumore già asportato, come si legge una bozza per segnare gli errori. Nel corpo del paziente non entra nessuna istruzione genetica: entrano frammenti di proteina, che fanno il loro lavoro di segnaletica e vengono smaltiti. La versione a RNA messaggero sviluppata da Moderna e Merck, di cui parleremo tra poco, usa invece un biglietto con le istruzioni per fabbricare quei frammenti, che non entra nel nucleo dove sta custodito il DNA e si degrada nel giro di pochi giorni. Chi teme che gli venga riscritto il genoma può dormire tranquillo su questo punto. Chi invece vorrebbe chiudere ogni discussione con un’alzata di sopracciglio dovrebbe ricordare che, come per qualunque terapia nuova, i dati di lungo periodo su questa specifica applicazione si stanno accumulando adesso, paziente dopo paziente.
C’è poi una curiosità lessicale che merita un sorriso. Gli scienziati di Boston, su Nature, lo chiamano senza imbarazzo vaccino. Le aziende che sviluppano la versione a RNA preferiscono una formula più lunga e più asettica, “terapia neoantigenica individualizzata”, e le riviste specializzate precisano che non si tratta di un vaccino preventivo nel senso tradizionale, visto che si somministra a chi il tumore lo ha già avuto. Tecnicamente è un’osservazione corretta. Ed è difficile non notare, a margine, che la parola scelta per oncologi e investitori è proprio quella che evita il bagaglio ideologico accumulato dall’altra negli ultimi anni. Sarà un caso.
Il conto della serva
Veniamo alla domanda vera: nove su nove è tanto o è poco? Il riflesso condizionato dello scettico di professione è liquidare tutto con “sono solo nove”. Il riflesso condizionato dell’entusiasta è parlare di svolta. Entrambi si risparmiano la fatica di fare un conto, che invece si può fare.
Esiste un grande studio su pazienti simili, il KEYNOTE-564: quasi mille persone operate di tumore al rene a cellule chiare con un rischio di ricaduta aumentato, metà delle quali hanno ricevuto un placebo. In quel gruppo, a tre anni dall’ingresso nello studio, era libero da malattia circa il sessantatré per cento. Detto altrimenti, più di un paziente su tre aveva avuto una ricaduta o era morto. Se i nove di Boston somigliassero a quei pazienti, la probabilità che tutti e nove arrivassero a tre anni senza ricadute per pura fortuna sarebbe di circa l’uno e mezzo per cento: meno di due possibilità su cento. E i nove di Boston, essendo in stadio tre e quattro, partivano mediamente messi peggio. Quindi no, non è niente. Chi dice “solo nove” senza aver fatto la moltiplicazione è pigro quanto chi grida al miracolo.
Il conto della serva, però, poggia tutto su un’ipotesi: che i nove assomiglino davvero ai cinquecento del placebo. Ed è lì che il terreno si fa scivoloso. Chi entra in una sperimentazione di fase uno è di solito una persona selezionata: in buone condizioni generali, seguita in un grande centro, disposta a tornare più volte per le iniezioni e capace di aspettare le settimane necessarie a fabbricare il proprio vaccino. E qui entra in gioco l’orologio. I quaranta mesi si contano dall’intervento chirurgico, ma dalla vaccinazione i mesi di osservazione sono circa trentacinque: tra il bisturi e la prima dose passano dunque cinque o sei mesi. Un paziente la cui malattia fosse tornata presto, proprio nei mesi in cui il suo vaccino era in lavorazione, difficilmente sarebbe arrivato all’iniezione e difficilmente sarebbe finito nel conteggio allo stesso modo. Lo studio non dice che sia successo. È però la prima domanda che si pone qualunque metodologo, e ha perfino un nome tecnico dal suono gotico, “tempo immortale”: quel tratto di calendario in cui, per come è costruito uno studio, chi ne fa parte non può avere l’evento che si sta contando, perché se lo avesse sarebbe già fuori.
A questo si aggiungono i limiti che gli autori stessi, David Braun e Toni Choueiri, hanno ricordato per primi. Non c’era un gruppo di confronto. Cinque pazienti hanno ricevuto anche ipilimumab e quattro no, troppo pochi per dire se il farmaco abbia aiutato. E diversi firmatari hanno dichiarato legami con l’industria farmaceutica, come accade ormai nella quasi totalità della ricerca oncologica di punta. Una piccola stranezza, più che uno scandalo: Choueiri, tra gli autori senior dello studio sul vaccino, è anche il nome di riferimento proprio del KEYNOTE-564, la sperimentazione che ha reso il Keytruda di Merck lo standard dopo l’intervento, e il Keytruda è il farmaco a cui ora viene affiancato il vaccino a RNA della stessa Merck. Non c’è nulla di illecito: l’oncologia d’avanguardia è un villaggio in cui gli stessi nomi compaiono alla partenza e all’arrivo di ogni gara. Ma è utile saperlo quando si leggono commenti entusiasti: gli esperti chiamati a giudicare raramente arrivano da fuori.
Il fratello maggiore a RNA
La prova del nove, se ci si perdona il gioco di parole, non verrà da Boston ma da un vaccino diverso. Si chiama intismeran autogene, è sviluppato da Moderna e Merck e ragiona allo stesso modo: legge i refusi del singolo tumore e li insegna al sistema immunitario, solo che li consegna sotto forma di RNA messaggero invece che di frammenti di proteina.
Sul melanoma la partita è già alla fase tre. Lo studio INTerpath-001 ha coinvolto 1.137 pazienti operati, assegnati due a uno al vaccino più Keytruda oppure al placebo più Keytruda. L’annuncio dei primi risultati è arrivato il 19 agosto 2026, quelli dettagliati sono stati presentati a ottobre al congresso europeo di oncologia: il rischio di ricaduta o di morte scende del quarantadue per cento. Bisogna leggere bene il confronto, però, perché nei titoli si perde: il quarantadue per cento non è rispetto a nessuna cura, ma rispetto a chi riceveva comunque il Keytruda. È un risultato più solido, non meno, perché batte una terapia già efficace. Restavano invece da definire, al momento dell’annuncio, i dati sulla sopravvivenza complessiva, che sono quelli che contano davvero per chi deve decidere. Ed è un dettaglio da non trascurare che il primo annuncio sia uscito come comunicato stampa con il simbolo di Borsa nella prima riga: le notizie oncologiche, sempre più spesso, raggiungono prima gli investitori, poi i medici e infine i pazienti, magari attraverso articoli riciclati.
Sul rene la partita equivalente è lo studio di fase due INTerpath-004: circa 272 pazienti operati, vaccino più Keytruda contro placebo più Keytruda. Sarà quello, e non la galleria dei nove, a dire se Boston ha visto un segnale o una serie fortunata.
Sartoria contro catena di montaggio
Resta un paradosso che dovrebbe mettere a disagio entrambe le tifoserie. L’industria farmaceutica è nata e prospera su un modello preciso: una molecola, milioni di confezioni identiche. Un vaccino personalizzato rovescia il modello. Ogni dose è un prodotto unico, destinato a una sola persona, che richiede il sequenziamento del tumore, algoritmi per scegliere i frammenti giusti, settimane di laboratorio e una logistica degna di un atelier. Quanto costi non lo sa nessuno, o meglio nessuno lo dice.
In Italia i nuovi casi di carcinoma renale sono circa dodicimilasettecento l’anno, secondo il rapporto AIOM del 2023, la grande maggioranza a cellule chiare e soltanto una parte ad alto rischio dopo l’intervento. Un Servizio sanitario nazionale che fatica con le liste d’attesa per una risonanza dovrebbe un giorno pagare un sarto per ciascuno di quei pazienti. Chi vede in ogni tecnologia a RNA un cavallo di Troia del grande capitale dovrebbe notare che questo è il prodotto meno di massa che si possa immaginare. Chi vede la cura del cancro dietro l’angolo dovrebbe ricordare che un abito su misura non diventa prêt-à-porter per comunicato stampa. Le stime che circolano parlano di cinque-otto anni prima di vederlo negli ospedali, ammesso che gli studi con gruppo di controllo confermino. Sono stime, cioè opinioni con un numero davanti.
Rispetto a chi?
Il dettaglio più bello dello studio di Boston non è il nove su nove. È quel campione di cellule tumorali congelato per ogni paziente, su cui i ricercatori hanno verificato che i linfociti addestrati dal vaccino riconoscessero il tumore vero e non soltanto i frammenti sintetici. In sette casi su nove è andata così. È la cosa più vicina a una prova che lo studio possa offrire, ed è una prova in provetta, non in una popolazione.
Nove su nove è un numero bellissimo. La reazione giusta, davanti a un numero bellissimo, non è l’applauso e nemmeno la smorfia, ma una domanda di quattro parole che vale per i comunicati delle aziende come per i post di chi le combatte: rispetto a chi? Finché a rispondere non sarà un gruppo di confronto, conviene tenere la speranza e il dubbio nella stessa tasca. Non pesano molto, e si fanno buona compagnia.
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