La ketamina, nota soprattutto come anestetico veterinario e sostanza d’abuso ricreativo, negli ultimi anni è stata sperimentata come possibile trattamento per la depressione resistente ai farmaci tradizionali. Dopo un’iniziale ondata di ottimismo alimentata da studi che ne mostravano effetti antidepressivi rapidi, un recente trial clinico irlandese (KARMA-Dep 2) pubblicato nell’ottobre 2025 su JAMA Psychiatry ha raffreddato gli entusiasmi: le infusioni ripetute di ketamina non si sono dimostrate superiori a un placebo attivo (il midazolam, un sedativo). Lo studio, curato dal professor Declan McLoughlin del Trinity College Dublin, suggerisce che l’efficacia della ketamina potrebbe essere stata sopravvalutata negli studi precedenti, principalmente a causa di effetti placebo amplificati. Tuttavia, esistono numerose evidenze che continuano a supportarne l’uso in determinati contesti. Il dibattito resta quindi aperto, con implicazioni importanti sia per i pazienti che cercano alternative terapeutiche sia per il mondo della ricerca psichiatrica.
Una sostanza con una storia complessa
Prima di diventare oggetto di interesse per la psichiatria, la ketamina ha avuto una lunga carriera in altri ambiti. Sviluppata negli anni ’60 come anestetico, è stata ampiamente utilizzata in medicina veterinaria per la sua capacità di indurre sedazione senza deprimere eccessivamente la funzione respiratoria. Nel corso dei decenni, la sostanza ha anche acquisito notorietà come droga ricreativa, apprezzata per i suoi effetti dissociativi e allucinogeni. Proprio per questi rischi, in molti paesi il suo uso è stato sottoposto a severe restrizioni.
La svolta è arrivata quando alcuni ricercatori hanno iniziato a notare che la ketamina, somministrata a basse dosi controllate, poteva produrre miglioramenti rapidi nei sintomi depressivi, spesso entro poche ore dalla somministrazione. Questo effetto veloce è particolarmente rilevante se confrontato con gli antidepressivi tradizionali – come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) – che richiedono settimane per manifestare benefici tangibili.
Di fronte alla crescente pressione per trovare soluzioni a una patologia tanto invalidante quanto diffusa come la depressione resistente, la comunità scientifica ha iniziato a esplorare sistematicamente il potenziale terapeutico della ketamina, pur dovendo navigare tra promesse di innovazione e resistenze legate al suo passato controverso.
Lo studio KARMA-Dep 2: un campanello d’allarme metodologico
Il trial KARMA-Dep 2 si distingue per il rigore del suo disegno sperimentale. Arruolando 65 adulti (62 nell’analisi finale) ospedalizzati con episodi depressivi da moderati a gravi, lo studio ha confrontato fino a otto infusioni endovenose di ketamina con un numero equivalente di infusioni di midazolam, un farmaco sedativo utilizzato come “controllo attivo”. Le somministrazioni avvenivano due volte alla settimana per quattro settimane, in aggiunta alle cure psichiatriche standard.
L’elemento cruciale qui è l’uso del midazolam invece di una semplice soluzione salina. Il midazolam produce effetti psicoattivi simili a quelli della ketamina – come sedazione e sensazioni di alterazione percettiva – rendendo più difficile per i partecipanti e per i valutatori indovinare chi stesse ricevendo quale trattamento. Questa precauzione metodologica è fondamentale, perché molti studi precedenti avevano utilizzato placebo inerti (acqua e sale), permettendo ai pazienti di capire facilmente se stavano ricevendo il farmaco vero, con il rischio di amplificare artificialmente i benefici percepiti attraverso l’effetto placebo.
I risultati sono stati deludenti: alla fine del trattamento, non è emersa alcuna differenza significativa nei punteggi di depressione tra il gruppo ketamina e il gruppo midazolam. Anche i tassi di remissione – seppur leggermente più alti nel gruppo ketamina (43,8% contro 29,7%) – non hanno raggiunto la significatività statistica. Durante il follow-up di sei mesi, i tassi di ricaduta sono rimasti simili tra i due gruppi.
Un problema critico emerso dallo studio riguarda il “fallimento del cieco”: nonostante gli sforzi, la maggior parte dei pazienti e dei ricercatori è riuscita a identificare correttamente quale trattamento stesse ricevendo. Questo solleva interrogativi importanti sull’affidabilità degli studi precedenti, nei quali l’effetto placebo potrebbe aver gonfiato artificialmente i benefici attribuiti alla ketamina.
Come funzionerebbe la ketamina sul cervello
Per comprendere le controversie, è utile sapere su cosa si basano le aspettative scientifiche. La ketamina agisce bloccando i recettori NMDA (N-metil-D-aspartato), proteine presenti sui neuroni che regolano la trasmissione dei segnali cerebrali tramite il glutammato, il principale neurotrasmettitore eccitatorio del cervello. Questo blocco innesca una cascata di eventi cellulari che, secondo le teorie prevalenti, dovrebbero favorire la “plasticità sinaptica” – ovvero la capacità del cervello di riorganizzare le proprie connessioni – e stimolare la produzione di fattori neurotrofici come il BDNF (fattore neurotrofico derivato dal cervello), una molecola cruciale per la salute e la crescita dei neuroni.
Esistono due ipotesi principali su come avvenga questo processo. La prima, chiamata “teoria dell’inibizione”, sostiene che la ketamina blocchi selettivamente i recettori NMDA situati al di fuori delle sinapsi (i punti di contatto tra neuroni), liberando così un freno molecolare che normalmente limita la sintesi proteica e la produzione di BDNF.
La seconda ipotesi, nota come “teoria della disinibizione”, propone che la ketamina agisca bloccando i recettori NMDA presenti su particolari neuroni inibitori (gli interneuroni GABAergici), provocando un effetto domino: questi neuroni smettono di “frenare” i neuroni principali, che quindi diventano più attivi e rilasciano più glutammato. Questo surplus di glutammato attiverebbe altri recettori (chiamati AMPA), stimolando a loro volta la produzione di BDNF e la crescita di nuove connessioni sinaptiche.
In sostanza, entrambe le teorie concordano sul fatto che la ketamina dovrebbe risvegliare circuiti cerebrali “addormentati” o danneggiati dalla depressione, ripristinando una comunicazione neuronale più fluida ed efficiente. Gli studi su modelli animali hanno confermato che la ketamina può effettivamente aumentare il numero e la funzionalità delle sinapsi, soprattutto nella corteccia prefrontale, un’area cerebrale chiave per la regolazione dell’umore.
Le evidenze a favore: studi che alimentano la speranza
Nonostante i risultati negativi del KARMA-Dep 2, esiste un corpus significativo di ricerche che sostiene l’efficacia della ketamina. Uno studio osservazionale australiano condotto dall’Università del New South Wales e dal Black Dog Institute ha seguito 65 pazienti trattati con ketamina tra il 2021 e il 2024. I risultati hanno mostrato che i sintomi depressivi si sono ridotti notevolmente nelle prime otto settimane e sono rimasti stabili per sei mesi, con il 44,2% dei pazienti che ha risposto positivamente al trattamento e il 26,2% che ha raggiunto la remissione completa.
Un altro studio seminale del 2013, condotto da Murrough e colleghi, aveva documentato un tasso di risposta complessivo del 70,8% in pazienti con depressione resistente al trattamento, con miglioramenti evidenti già due ore dopo la prima infusione. Il tempo mediano alla ricaduta dopo l’ultima infusione era di 18 giorni, suggerendo che gli effetti, per quanto temporanei, potessero essere mantenuti con somministrazioni ripetute.
Una meta-analisi del 2023 pubblicata su The Lancet, che ha analizzato 49 trial clinici randomizzati con 3.299 partecipanti, ha suggerito che la ketamina racemica (la forma standard del farmaco) aveva dimensioni dell’effetto superiori rispetto all’esketamina (la forma approvata dalla FDA) per quanto riguarda la gravità della depressione e i tassi di risposta. Significativamente, l’analisi ha anche confermato che le dimensioni dell’effetto erano sostanzialmente ridotte quando venivano utilizzati placebo attivi come il midazolam, supportando l’ipotesi che parte dei benefici osservati negli studi precedenti fosse dovuta a effetti placebo.
Uno studio crossover del 2020 condotto da Shiroma e colleghi ha confrontato l’efficacia di infusioni singole versus ripetute di ketamina, utilizzando il midazolam come placebo attivo. I risultati hanno mostrato che la ketamina ripetuta aveva una maggiore efficacia antidepressiva rispetto al midazolam dopo cinque infusioni. Tuttavia, anche qui è emerso il problema del cieco: i partecipanti erano in grado di identificare correttamente l’assegnazione del trattamento in oltre il 90% dei casi.
La durata degli effetti: un tallone d’Achille
Una delle principali limitazioni della ketamina riguarda la durata dei suoi effetti. Mentre i benefici si manifestano rapidamente – generalmente entro 1-2 ore dalla somministrazione, con un picco a 24 ore – questa finestra di miglioramento è notevolmente più breve rispetto agli antidepressivi tradizionali. Dopo una singola infusione, gli effetti tipicamente diminuiscono entro 7 giorni, con la maggior parte delle persone che ricade entro 10 giorni. Per una minoranza significativa, tuttavia, il miglioramento può durare 30 giorni o più.
Per mantenere i benefici nel tempo, è generalmente necessaria una strategia di trattamento continuativo con infusioni ripetute. Un protocollo tipico prevede una serie iniziale di infusioni somministrate nell’arco di due-quattro settimane (tipicamente 2-3 volte alla settimana), seguita da trattamenti di mantenimento a intervalli che vanno da una volta alla settimana a una volta al mese, a seconda della risposta individuale. Una revisione sistematica del 2025 ha rilevato che il dosaggio di mantenimento consistente porta a risultati migliori rispetto al dosaggio inconsistente, con tassi di ricaduta del 27% contro il 45,6%.
Questo aspetto pone sfide pratiche significative: il trattamento richiede accesso regolare a strutture mediche attrezzate, monitoraggio costante e costi non trascurabili, fattori che ne limitano l’accessibilità per molti pazienti.
Ketamina contro elettroconvulsivoterapia: un confronto delicato
Un altro punto di riferimento importante per valutare l’efficacia della ketamina è il confronto con l’elettroconvulsivoterapia (ECT), considerata da decenni il trattamento di riferimento per le forme più gravi di depressione resistente. Una meta-analisi del 2022 condotta da Rhee e colleghi ha analizzato 6 trial con 340 pazienti, suggerendo che l’ECT potrebbe essere superiore alla ketamina nel ridurre la gravità della depressione.
Tuttavia, analisi più recenti suggeriscono che la differenza potrebbe essere minore di quanto inizialmente pensato. Lo studio ELEKT-D ha dimostrato la non inferiorità della ketamina rispetto all’ECT per la depressione resistente non psicotica. Un’analisi secondaria dello stesso studio ha rivelato che i pazienti ambulatoriali e quelli con depressione moderatamente grave hanno mostrato un maggiore miglioramento con la ketamina, mentre i pazienti con depressione molto grave ricoverati in ospedale hanno riportato una maggiore riduzione dei sintomi con l’ECT nelle fasi iniziali.
Dal punto di vista degli effetti collaterali, i due trattamenti hanno profili molto diversi. La ketamina comporta rischi inferiori di cefalea e dolore muscolare, mentre l’ECT presenta rischi inferiori di visione offuscata, vertigini e sintomi dissociativi transitori. Questi profili differenziali suggeriscono che la scelta tra ketamina ed ECT dovrebbe essere individualizzata e centrata sulle esigenze specifiche del paziente.
Il peso dell’effetto placebo: una lezione di umiltà scientifica
Una delle questioni più critiche emerse dall’analisi della letteratura riguarda il ruolo dell’effetto placebo. Una meta-analisi sistematica del 2024 condotta da Matsingos e colleghi ha esaminato trial randomizzati controllati con placebo, scoprendo che la risposta al placebo rappresentava il 72% della risposta complessiva al trattamento con ketamina ed esketamina. Anche adottando criteri più conservativi, la risposta al placebo rappresentava ancora il 62% della risposta totale.
Questo significa che solo il 28-40% della risposta complessiva può essere attribuita a effetti farmacologici diretti, mentre la maggior parte del beneficio osservato potrebbe derivare da aspettative, contesto terapeutico e altri fattori psicologici. L’analisi ha identificato il “cieco insufficiente” – ovvero l’incapacità di impedire ai partecipanti di indovinare quale trattamento stanno ricevendo – come la principale fonte di questo bias.
Il problema è particolarmente evidente quando si confrontano studi che utilizzano soluzione salina inerte con quelli che usano placebo attivi come il midazolam. Le meta-analisi hanno costantemente dimostrato dimensioni dell’effetto maggiori quando la ketamina è confrontata con soluzione salina, suggerendo che le esperienze soggettive del farmaco (sensazioni di alterazione, dissociazione) potrebbero influenzare pesantemente i benefici percepiti quando i partecipanti sanno di essere nel gruppo di trattamento attivo.
Questa scoperta non invalida necessariamente l’efficacia della ketamina, ma impone una ricalibratura delle aspettative e una maggiore cautela nell’interpretazione degli studi clinici.
Esketamina e Spravato: la versione approvata
Nel 2019, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato l’esketamina (commercializzata come Spravato), l’enantiomero S della ketamina, somministrata come spray nasale per il trattamento della depressione resistente in combinazione con un antidepressivo orale. Gli studi di fase 3 hanno dimostrato che l’esketamina produce miglioramenti antidepressivi rapidi e mantiene questi benefici durante le fasi di mantenimento.
Nello studio SUSTAIN-1, il trattamento continuato con esketamina ha ritardato significativamente la ricaduta rispetto al placebo. Gli studi ASPIRE I e II hanno valutato la riduzione rapida dei sintomi depressivi in pazienti con ideazione suicidaria attiva, dimostrando miglioramenti statisticamente significativi entro 24 ore dalla prima dose.
Lo studio SUSTAIN-3 di estensione a lungo termine ha fornito dati rassicuranti sulla sicurezza: la durata media del trattamento intermittente era di 42,9 mesi (con punte fino a 79 mesi), senza nuovi segnali di sicurezza identificati. Il miglioramento della depressione è generalmente persistito tra i partecipanti che sono rimasti in trattamento di mantenimento.
Tuttavia, la meta-analisi di Nikolin ha suggerito che la ketamina racemica (la forma standard) potrebbe avere efficacia superiore rispetto all’esketamina. Questa differenza potrebbe essere dovuta alla presenza dell’enantiomero R nella ketamina racemica, che potrebbe contribuire agli effetti antidepressivi attraverso meccanismi complementari. La questione solleva interrogativi importanti sulla scelta tra formulazioni di ketamina racemica utilizzate off-label (spesso a costi inferiori) e l’esketamina approvata dalla FDA (più costosa ma con un quadro normativo più chiaro).
Nuove frontiere: BPL-003 e le terapie psichedeliche
Parallelamente alla ketamina, sta emergendo un nuovo panorama di terapie psichedeliche. BPL-003, una formulazione intranasale brevettata di mebufotenina (5-MeO-DMT), sviluppata da Beckley Psytech in collaborazione con ATAI Life Sciences, rappresenta una di queste promettenti alternative.
Lo studio di fase 2b ha arruolato 193 pazienti con depressione resistente, valutando dosi di 8 mg e 12 mg del farmaco. Una singola dose da 12 mg ha prodotto una diminuzione statisticamente significativa di 11,1 punti nei sintomi depressivi al giorno 29, rispetto a 5,8 punti per il gruppo comparatore. Entrambe le dosi hanno mostrato miglioramenti già un giorno dopo la somministrazione, con effetti generalmente mantenuti fino alla settimana 8.
Un vantaggio notevole di BPL-003 è che i pazienti sono pronti per la dimissione entro due ore dalla somministrazione, a differenza di altri psichedelici che richiedono monitoraggio fino a otto ore. Nel 2025, la FDA ha concesso a BPL-003 la designazione di “Breakthrough Therapy”, riconoscendo il potenziale del farmaco di affrontare un bisogno medico urgente.
Sebbene questi risultati siano promettenti, dovranno essere confermati in trial di fase 3 prima che BPL-003 possa essere considerato un’alternativa clinicamente valida alla ketamina.
Sicurezza ed effetti collaterali: luci e ombre
Gli effetti collaterali a breve termine della ketamina sono generalmente ben tollerati e si risolvono entro poche ore dalla somministrazione: sedazione, nausea, aumento temporaneo della pressione sanguigna e sintomi dissociativi (sensazioni di irrealtà o distacco) sono i più comuni.
La questione degli effetti a lungo termine è più complessa. Quando la ketamina è utilizzata secondo protocolli clinici controllati per la depressione, non sono noti effetti collaterali a lungo termine significativi. Tuttavia, l’abuso cronico di ketamina a dosi ricreative molto più elevate è stato associato a problemi della vescica e del tratto urinario, danni ai reni e al fegato, deterioramento cognitivo, problemi di memoria e, raramente, psicosi.
Una revisione del 2022 ha esaminato studi di imaging cerebrale in utilizzatori ricreativi cronici, suggerendo che l’uso prolungato potrebbe indurre depressione attraverso la disregolazione delle reti cerebrali per le emozioni. È importante sottolineare, però, che i dosaggi ricreativi sono molto più elevati dei dosaggi clinici, e non è chiaro se questi risultati si applichino al trattamento medico controllato.
Per quanto riguarda il potenziale di dipendenza, la somministrazione di ketamina a basse dosi secondo protocolli clinici è progettata per evitare tolleranza attraverso dosaggi infrequenti. Al contrario, l’uso frequente e non controllato può portare a tolleranza e dipendenza. Gli studi clinici hanno generalmente escluso le persone con storia di abuso di sostanze, riconoscendo questo come un potenziale fattore di rischio.
Implicazioni pratiche e raccomandazioni cliniche
Le evidenze contrastanti sull’efficacia della ketamina presentano sfide significative per la pratica clinica. Da un lato, numerosi studi osservazionali e trial di fase iniziale hanno documentato rapidi effetti antidepressivi, specialmente in pazienti con depressione resistente. Dall’altro, lo studio KARMA-Dep 2, con il suo design metodologico rigoroso, non ha trovato benefici significativi quando la ketamina è stata confrontata con un placebo attivo.
Il professor McLoughlin ha sottolineato che “le precedenti stime sull’efficacia antidepressiva della ketamina potrebbero essere state sopravvalutate, evidenziando la necessità di ricalibrare le aspettative nella pratica clinica”. Questa conclusione è supportata dall’analisi dell’effetto placebo, che suggerisce che una proporzione sostanziale della risposta osservata potrebbe essere dovuta a fattori psicologici piuttosto che a effetti farmacologici diretti.
Le linee guida cliniche riflettono questa incertezza. L’aggiornamento del 2016 delle linee guida VA/DoD raccomandava di non utilizzare la ketamina per trattare la depressione maggiore al di fuori di un contesto di ricerca, citando informazioni limitate sulla sicurezza e la durata dell’effetto. Questa raccomandazione, però, è stata fatta prima dell’approvazione dell’esketamina da parte della FDA.
Le linee guida più recenti per l’uso della ketamina nella pratica psichiatrica clinica enfatizzano la necessità di protocolli basati sull’evidenza, raccomandando che gli psichiatri osservino almeno tre somministrazioni per acquisire familiarità con gli effetti dissociativi. Inoltre, si sostiene l’istituzione di registri nazionali per monitorare la terapia con ketamina, assicurando un uso responsabile ed efficace.
Prospettive future
Le discrepanze tra i risultati dello studio KARMA-Dep 2 e altri studi evidenziano la necessità di ulteriori ricerche metodologicamente rigorose. Sono necessari trial più ampi con design robusti che utilizzino placebo attivi e mantengano efficacemente il cieco per determinare con maggiore precisione l’entità degli effetti farmacologici diretti rispetto agli effetti placebo.
La ricerca futura dovrebbe concentrarsi sull’identificazione di biomarcatori predittivi della risposta alla ketamina. Alcuni studi hanno suggerito che variazioni genetiche nel gene BDNF, livelli plasmatici di BDNF e caratteristiche di neuroimaging potrebbero aiutare a identificare quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare del trattamento. L’identificazione di tali biomarcatori permetterebbe un approccio più personalizzato, massimizzando i benefici per chi ha maggiori probabilità di rispondere e minimizzando l’esposizione non necessaria per chi probabilmente non risponderà.
La ricerca su strategie per prolungare gli effetti antidepressivi della ketamina è particolarmente promettente. Uno studio recente pubblicato su Science ha dimostrato che gli effetti antidepressivi potrebbero essere prolungati da una settimana fino a due mesi utilizzando un farmaco chiamato BCI, che inibisce una proteina fosfatasi mantenendo attivi i meccanismi di plasticità sinaptica. Questo approccio di potenziamento farmacologico rappresenta una direzione interessante per la ricerca futura.
Lo sviluppo di nuove terapie psichedeliche come BPL-003 offre prospettive interessanti. La capacità di produrre effetti antidepressivi rapidi e duraturi da una singola dose, con una finestra di trattamento breve, potrebbe rappresentare un vantaggio significativo rispetto alla ketamina, che richiede infusioni ripetute. Tuttavia, questi risultati dovranno essere confermati in trial di fase 3.
Tra speranze e cautele
L’uso della ketamina nella depressione rappresenta uno dei progressi più promettenti ma anche più controversi della psicofarmacologia moderna. Lo studio KARMA-Dep 2 ha fornito evidenze importanti che mettono in discussione l’entità dell’efficacia precedentemente riportata, suggerendo che gli effetti potrebbero essere stati sopravvalutati a causa di limitazioni metodologiche.
Tuttavia, esistono anche evidenze sostanziali che supportano l’efficacia della ketamina, specialmente quando vengono utilizzati protocolli di dosaggio regolare e mantenimento a lungo termine. La chiave per risolvere queste apparenti contraddizioni risiede probabilmente nel riconoscere che l’efficacia può variare significativamente a seconda del contesto di trattamento, delle caratteristiche dei pazienti, del protocollo di dosaggio e del design dello studio.
Il ruolo significativo dell’effetto placebo rappresenta una sfida metodologica fondamentale che deve essere affrontata in future ricerche. L’uso di placebo attivi come il midazolam, sebbene metodologicamente più rigoroso, riduce sostanzialmente le dimensioni dell’effetto osservate, suggerendo che una porzione considerevole dei benefici attribuiti alla ketamina potrebbe essere dovuta a fattori psicologici.
Per quanto riguarda la durata degli effetti, le evidenze confermano che sono generalmente transitori, durando tipicamente da pochi giorni a una settimana dopo una singola infusione. Il mantenimento degli effetti richiede infusioni ripetute secondo protocolli ben definiti.
In conclusione, mentre la ketamina continua a offrire speranza per alcuni pazienti con depressione resistente, le aspettative cliniche devono essere ricalibrate alla luce di evidenze più rigorose. La decisione di utilizzare la ketamina dovrebbe essere individualizzata, considerando attentamente il profilo di rischio-beneficio per ciascun paziente, le alternative terapeutiche disponibili e la necessità di un monitoraggio attento e continuato. Il futuro del trattamento della depressione resistente potrebbe risiedere non solo nella ketamina stessa, ma anche nello sviluppo di nuove terapie psichedeliche e in strategie innovative per prolungare e ottimizzare gli effetti delle terapie esistenti.
Articolo basato su “Efficacia della Ketamina nella Depressione: Analisi Critica dello Studio KARMA-Dep 2 e delle Evidenze Contrastanti” a cura di Bernardo Parella per la newsletter della Società Italiana per lo Studio degli Stati di Coscienza (sissc.it)
RIFERIMENTI SCIENTIFICI AL SECONDO APPROFONDIMENTO
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